Il carcinoma epatocellulare (HCC), la forma più comune di tumore del fegato, si manifesta spesso con più noduli (o foci) all’interno dello stesso organo. È noto da tempo che questi noduli possono derivare da un singolo tumore originario oppure da tumori distinti che si sviluppano in modo indipendente. Tuttavia, un nuovo studio pubblicato su Molecular Cancer dimostra dimostra che le diverse modalità evolutive del carcinoma epatocellulare multifocale sono associate a profonde differenze biologiche.
La ricerca è stata coordinata da Charlotte Ng, Professoressa Associata presso Humanitas University e responsabile del Laboratorio di Biologia Computazionale presso IRCCS Istituto Clinico Humanitas, insieme a Salvatore Piscuoglio, Professore Associato nello stesso ateneo e responsabile del Laboratorio di Medicina di Precisione di IRCCS Istituto Clinico Humanitas. Lo studio è stato condotto in collaborazione con l’Università di Basilea, in Svizzera, e con il supporto dell’Unità di Anatomia Patologica dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas, in particolare con Luigi Maria Terracciano, Direttore Scientifico dell’Istituto e Rettore di Humanitas University. I risultati ridefiniscono la comprensione biologica dell’HCC multifocale e aprono nuove prospettive per strategie terapeutiche personalizzate.
Due percorsi evolutivi distinti
Per studiare l’origine dei noduli multipli nel fegato, i ricercatori hanno condotto un’analisi multi-omica su 76 biopsie tumorali. L’approccio multi-omico integra diversi livelli di informazione biologica, mutazioni genetiche, profili di attività genica e caratteristiche del microambiente tumorale consentendo di ottenere una mappa molecolare completa della malattia.
«L’analisi multi-omica ci ha permesso di identificare differenze genetiche e molecolari tra noduli che fino a oggi sembravano simili», spiega Charlotte Ng. «Così possiamo distinguere i tumori derivanti da un’unica cellula originaria da quelli che si sviluppano in maniera indipendente tra di loro, ottenendo una visione molto più precisa della biologia della malattia.»
Lo studio ha identificato due principali traiettorie evolutive. Nel primo scenario, quello delle metastasi intraepatiche (IM), si è osservato come tutti i noduli derivino da una singola cellula tumorale “madre” che si diffonde nel fegato generando lesioni secondarie. Queste noduli condividono alterazioni genetiche comuni, come ad esempio mutazioni nei geni PTEN o ARID1A, suggerendo che una singola terapia mirata potrebbe essere efficace su tutte le lesioni presenti nello stesso paziente. Inoltre, questi noduli mostrano anche caratteristiche cliniche più aggressive, come una maggiore capacità di invasione dei vasi sanguigni, e un’alterazione del sistema immunitario: le cellule T CD8+, fondamentali per il controllo tumorale, appaiono “esauste”, con una ridotta capacità di eliminare le cellule maligne.
Nel secondo scenario, ogni nodulo si sviluppa indipendentemente in un fegato già compromesso da infiammazione cronica o cirrosi: si parla quindi di un’origine multicentrica (MO). In questo contesto si è infatti osservato che i diversi foci presentano profili genetici distinti con un’elevata eterogeneità molecolare, suggerendo che non derivino l’uno dall’altro. Le differenze tra noduli possono essere così marcate da farli sembrare tumori di pazienti diversi: rendendo insufficiente l’analisi di una singola biopsiasingola per descrivere l’intera malattia. Tuttavia, lo studio ha identificato alcune vie di segnalazione comuni, in particolare legate alle chinasi, che potrebbero rappresentare bersagli terapeutici condivisi.
Il ruolo del microambiente epatico e la medicina di precisione
Oltre ai tumori, i ricercatori hanno analizzato il microambiente circostante, ovvero il tessuto epatico che circonda i noduli e che comprende cellule immunitarie, componenti strutturali e segnali molecolari in grado di influenzare la crescita tumorale.
I risultati indicano che un fegato fibrotico e infiammato rappresenta un terreno fertile per la comparsa indipendente di nuovi noduli (MO), mentre un microambiente epatico caratterizzato da un minor grado di fibrosi e infiammazione è più favorevole per la diffusione di metastasi (IM). Questo conferma che l’evoluzione dell’HCC multifocale non dipende solo dalle cellule tumorali, ma anche dall’ecosistema biologico circostante.
«Il nostro lavoro mostra che lo stato del fegato, e in particolare il grado di infiammazione e fibrosi, può indirizzare il percorso evolutivo dei tumori», sottolinea Salvatore Piscuoglio. «Queste informazioni sono fondamentali per un approccio di precisione: comprendere il contesto biologico in cui crescono i tumori ci aiuta a progettare terapie su misura per ogni paziente.»
Implicazioni cliniche e prospettive future
Lo studio dimostra che il carcinoma epatocellulare multifocale non è un’unica entità biologica, ma un insieme di malattie con origini evolutive distinte. Questa distinzione ha importanti ricadute cliniche: nei casi di metastasi intraepatica, le terapie mirate contro alterazioni genetiche condivise possono essere efficaci su tutti i noduli, mentre nei casi di origine multicentrica è necessario un approccio diagnostico più ampio per cogliere l’eterogeneità tumorale e guidare la scelta terapeutica.
Lo studio indica che superare il paradigma della biopsia singola e integrare l’analisi multi-omica nei percorsi clinici può permettere di stratificare i pazienti in modo più preciso, consentendo di sviluppare strategie terapeutiche realmente personalizzate. Un passo avanti significativo verso la medicina di precisione in oncologia epatica.
